一、起草背景

　　《中华人民共和国药品管理法》第七十一条明确规定了国家实行药品不良反应报告制度。自1999年11月26日国家药品监督管理局和卫生部联合发布《药品不良反应监测管理办法(试行)》颁布以来，我国的药品不良反应监测工作迅速发展。2004年3月，《药品不良反应报告和监测管理办法》（以下简称《管理办法》）以卫生部部长、国家食品药品监督管理局局长令的形式正式发布实施，确立了我国药品不良反应监测的基本概念、基本格局和监测模式。由国家食品药品监督管理局主管全国药品不良反应报告和监测工作，地方各级药品监督管理部门主管本行政区域内的药品不良反应报告和监测工作，各级卫生行政部门负责本行政区域内医疗机构与实施药品不良反应报告制度有关的管理工作，建立、完善省级药品不良反应监测中心并承担药品不良反应监测的技术工作，药品生产企业、经营企业和医疗机构为药品不良反应/事件报告的上报主体，按照一般的、新的、严重的进行分类上报。

　　随着药品不良反应监测工作的深入开展，《管理办法》的局限性逐渐凸显：1、药品不良反应监测网络广覆盖的法规支持力度有限：《管理办法》只规定到省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局和省级药品不良反应监测中心，同时对省级药品不良反应监测机构的职责要求也过于笼统和简单；2、药品不良反应/事件的报告程序等有关要求模糊不清；3、以药品生产企业、经营企业和医疗机构发现后上报的被动监测模式已不能满足药品不良反应监测工作的需要，主动监测模式的补充势在必行；4、药品生产企业未充分承担药品第一责任人的职责；5、部分药品不良反应术语不够明确，干扰了药品不良反应监测工作的顺利开展。

　　针对目前药品不良反应报告和监测工作中存在的突出问题，2011年7月1日，在大部制改革后，修订后的《药品不良反应报告和监测管理办法》（以下简称“修订后《管理办法》”）以中华人民共和国卫生部令的形式正式实施，修订后《管理办法》结合实际工作情况和未来发展趋势，对原有《管理办法》的规定进行了大幅度的补充、完善和修改。1、药品不良反应监测管理部门延伸至县级，国家、省、市、县的食品药品监督管理局和卫生行政部门都需承担相应的职责，要建立并完善市、县药品不良反应监测机构并承担相应的技术工作；2、细化报告要求，确立了个例报告、群体报告、境外发生的报告和定期安全性更新报告等四种报告形式并逐一进行具体要求；3、提出药品重点监测概念，变原有的单一被动监测模式为在被动监测基础上进一步开展主动监测，主要体现在围绕品种的重点监测；4、强化药品生产企业的职责，药品生产企业不但要承担药品不良反应的日常监测，还赋予了重要病例的调查职责、围绕品种的定期安全性更新报告和重点监测等；5、对药品不良反应监测术语进行了调整和明确。

　　鉴于我国是各地区经济与社会发展极不平衡的13亿人口大国，各省的ADR监测工作无论是从机构体系、法规建设，还是开展时间、病例报告的收集数量、社会对不良反应认知及ADR监测的社会效能等方面都有着很大的差距。修订后《管理办法》第七条第一款规定，省、自治区、直辖市药品监督管理部门与同级卫生主管部门共同制定本行政区域内药品不良反应报告和监测的管理规定，并监督实施。

为适应广东省药品不良反应监测工作的发展，细化、具体化修订后《管理办法》的各项条款，将职责具体落实到相关部门和单位，增强操作性，特制定本实施细则。本实施细则为修订后《管理办法》的补充和细化，修订后《管理办法》中已明确的条款不再赘述。

二、起草依据

本指南依据现行的法律法规，包括《药品管理法》、《药品不良反应报告和监测管理办法》和《医疗机构药事管理规定》等制定而成。

三、起草过程

1、从2011年7月1日《药品不良反应报告和监测管理办法》正式发布实施起，省药品不良反应监测中心开始广泛的意见征集，前往韶关、阳江、佛山、顺德、江门、肇庆等地现场调研，在认真调查研究、总结实践经验的基础上，于2011年11月初完成了第一稿的编写。

2、此后，征求沈阳药科大学药事管理专业的专家意见，专家主要对术语的确切性予以指导，提出：应注意某些术语的准确性，如严重病例、疑难病例、死亡病例的表述。重点监测方案的内容在包括背景信息、研究方法、技术路线、质量控制、经费预算等内容时，最后还应包含对预期风险的控制方案，而不是等到出现风险后进行方案制定，这样才是一个风险管理全过程。如第一稿中的第四十九条，任何药品都有安全性风险，为表述明确，将“若存在安全性风险”改为“若风险效益不平衡”。

3、2012年3月，实施细则在省药品不良反应监测中心进行了内部讨论，参考专家意见，从各级机构的职责入手，进一步细化，形成第三稿。

4、2012年7月19日，在省局和省卫生和计划生育委员会的指导下，组织部分市食品药品监督管理局药品安全监管科、市药品不良反应监测机构以及药品生产企业、药品经营企业和医疗卫生机构相关人员进行了深入细致的讨论。

药品生产企业提出：1、“第十九条 对于新的、严重的药品不良反应/事件报告，药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应在提交报告表的同时提交怀疑药品的原厂药品说明书”，鉴于某一产品在某段期间，对于新的、严重的不良反应/事件递交的产品说明书是完全相同的，加上我省《实施细则》已在第五十一条要求“药品生产企业应在全省药品不良反应监测系统中及时更新和维护本企业品种的信息（含……说明书），因此将此条改为“第十九条 对于新的、严重的药品不良反应/事件报告，药品经营企业和医疗机构应在提交报告表的同时提交怀疑药品的原厂药品说明书””“。2、“第四十四条 ……除《管理办法》规定的情况以外，出现以下情况的药品，应主动开展药品的风险评估……”其中“（三）出现突发、群体不良事件”，应在细则中明确‘突发不良事件’的含义，结合《管理办法》，我们将该条改为“（三）出现群体不良事件”。3、“第四十九条 药品生产企业应根据重点监测的情况，及时进行阶段性评估，重点监测结束后60日内进行总结报告……”，企业认为对药品的重点监测是持续进行的，贯穿于药品的整个生命周期中，无监测结束之说。但是，根据《管理办法》第四十一条和四十二条，药品生产企业可根据安全性情况主动开展重点监测，省级以上药品监督管理部门根据药品临床使用和不良反应监测情况要求企业对特定药品进行重点监测，是一个阶段性管理手段，如果药品风险/效益比达到要求，是可以结束重点监测的，因此对企业做了说明后未对此条进行修改。4、“第十条（四）建立适当的药品不良反应监测专业团队，应包含医学、药学、流行病学或者统计学相关专业背景的人员”，因为企业难以做到，不建议做强制要求。本条并非要求企业必须有这个机构，而是建议企业自行组织，包括外聘兼职专家的方式建立专业团队，以达到《管理办法》第十四条“从事药品不良反应报告和监测的工作人员应当具备医学、药学、流行病学或者统计学相关专业知识……”的要求。

药品经营企业表示，该《细则》对药品经营企业的要求提高很多，但也表示要积极调整以适应《细则》的各项要求。

医疗机构提出部分表述不清或不利于现有医疗机构管理的部分修改意见，并提出以下意见：1、“第十五条与药品不良反应的发生具有时间相关性的怀疑药品和合并用药，包括溶媒，也应作为并用药品一起上报”建议改为“认为相关的合并用药，尤其是溶媒或载体溶液应作为并用药品一起上报”；2、“第二十条，医疗机构发现新的、严重的药品不良反应/事件报告的，应首先在院内进行药品不良反应关联性的内部讨论”，改为“第二十条医疗机构发现新的、严重的药品不良反应/事件报告的，必要时在院内进行药品不良反应关联性的病例讨论”。

广泛听取了各有关方面对草稿的意见，并修改后形成了第四稿。

5、2013年5月在局内部分别征求了政策法规处、药品注册处、药品流通监管处、稽查分局等涉及药品监管的职能处室意见，主要是对部分文字内容进行了统一，修改后形成了第五稿。

6、2013年6月，征求省卫生和计划生育委员会的意见。省卫生和计划生育委员会对卫生行政部门及医疗机构相关职责进行了修订，认为第六条各级卫生部门职责中第一条省卫生和计划生育委员会的职责应删除，国家的医院等级评审标准中已有相关条款以及医疗机构药事管理规定中也有明确要求，不在此细则中表述。我局根据省卫生和计划生育委员会的意见修改了部分条款，形成了征求意见稿。

7、2013年7月16-31日，在省局公众网对外公开征求意见。在征求意见期间收到百特（中国）投资有限公司的反馈意见，意见中主要针对某些表述有疑问和要求明确，未对具体条款修改提出实质性修改意见，该公司所提出的疑问和建议在国家食品药品监督管理总局的管理办法里均有表述，可在日后培训及宣贯意见中一并提出，不宜在细则中表述。

8、2013年8月，根据省食品药品监督管理局政策法规处对细则的框架提出的修改建议，最终修改后得出此稿上报局务会。

四、主要内容

本细则基于我省监测情况，是修订后《管理办法》的细化和延伸，对修订后《管理办法》未明确的部分事项进行明确和细化，增加了可操作性，共四十九条，涵盖了目的和适用范围（第一至二条）、职责（第三至第十二条）、报告和处置（第十三至第三十一条）、药品重点监测（第三十二至第三十九条）、信息管理、（第四十至四十二条）、监督管理（第四十三至第四十六条）等内容。

五、需要重点说明的有关问题

1．根据修订后《管理办法》，强化各级药品监督管理部门和卫生行政部门管理职责。

修订后《管理办法》明确要求建立健全市、县级药品不良反应监测机构，各级药品监督管理部门负责本级不良反应监测机构的筹建和管理。根据我省实际情况，如果没有县级行政区划的地级市应建立镇级药品不良反应监测机构，鼓励各地级市建立乡镇级和街道（村）级药品不良反应监测机构。

我国的药品不良反应监测工作是在强大的行政推动力下迅速发展的，对于各上报单位督促和检查仍在一段时间内成为促进药品不良反应监测的有效手段。在本《细则》中，提出由省食品药品监督管理局，即我省的药品不良反应报告和监测主管部门，制定针对各上报单位药品不良反应报告和监测工作开展情况的检查项目和评分标准，由各级药品监督管理部门和卫生行政部门负责职责范围内的对药品生产、经营企业和医疗机构实施检查工作，各级药品不良反应监测机构可提供技术支持。

2．进一步明确市、县级药品不良反应监测机构的职责。

根据目前药品不良反应监测工作的现状，最低级别的药品不良反应监测机构负责承担发现和上报药品不良反应/事件报告，市级药品不良反应监测机构负责本行政区域内药品不良反应报告和监测资料的收集、核实、评价、反馈和上报，根据各市监测机构及能力建设的发展情况，市、县级药品不良反应监测机构可指导下一级监测机构开展相关工作。市、县级药品不良反应监测机构技术力量薄弱，要充分借助专家的力量，做好药品不良反应报告的监测和评价工作，为同级药品监督管理部门和上级药品不良反应监测机构提出建议。

3．强调卫生行政部门在药品不良反应报告和监测工作中的职责。

医疗机构常常是药品不良反应发现、处理和救治的第一场所，且具备药品不良反应分析评价的专业能力，在我国的现行管理体制下，医疗机构仍然是发现和报告药品不良反应的第一主体单位，卫生行政部门对医疗机构开展药品不良反应监测工作的推动和监督检查是推动我国药品不良反应监测的重要力量。

根据近年来重大药害事件发现和处置的经验，药害事件的调查必然涉及药品的生产、流通和使用各环节，卫生行政部门和药品监督管理部门必须共同开展调查工作。

4．明确药品不良反应监测专家库的管理和职责。

药品不良反应报告和监测，是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。修订后《管理办法》不仅对药品不良反应报告的病例调查提出了更高的要求，而且提出了药品重点监测这一全新的概念。这些都是专业性非常强的工作，引入专家参与的药品不良反应报告和监测工作有利于加强药品不良反应信息的挖掘和利用，大大提升信息价值。本《细则》明确提出设置药品不良反应监测专家库，由各级药品监督管理部门负责本行政区域内专家库的建设和管理，各级卫生行政部门积极配合，鼓励医疗机构推荐专家参与。

5．增加药品不良反应报告单位，药品生产企业、经营企业、医疗机构的内部管理要求。

尽管《管理办法》和修订后《管理办法》都对药品生产企业、经营企业、医疗机构提出了明确的职责要求，但为便于加强各上报单位的管理，并使管理部门在监管和督导时有明确的依据，本《细则》对药品生产企业、经营企业、医疗机构的内部管理提出较为具体的要求，明确提出了各上报单位的机构和制度建设，大大强化了各单位人员参加培训的要求，要求各单位在硬件和人员上均需符合本单位开展药品不良反应监测工作的需要。

6．根据药品不良反应病例调查的实际需要，明确病例调查所需资料以便调查工作的顺利开展。

药品不良反应监测工作的主要价值体现在，从药品不良反应病例报告信息中挖掘药品与不良反应之间的关联性，以便及时发现和控制药品风险。因此，药品不良反应报告信息的真实性、完整性和准确性对于药品不良反应监测工作至关重要。病例调查是获取药品不良反应报告信息的重要途径。自我省药品不良反应监测工作开展以来，药品不良反应报告的病例调查一直是工作的难点，做为药品不良反应报告的主要收集者，药品不良反应监测机构前往医疗机构调查没有明确的法律法规或者相关文件支持，病例资料获取困难。修订后的《管理办法》明确指出了病例调查的主体，并明确要求药品生产企业、经营企业和医疗机构要配合开展调查。为进一步加强病例调查的可操作性，使病例调查资料的获取有据可依，在本《细则》中明确病例调查所需的病例资料。

7．确定群体不良事件的程序，增加基层药品不良反应监测机构的可操作性，理顺技术部门和管理部门的关系，便于第一时间发现、评价、处理和控制群体不良事件。

自2007年“齐二药”事件之后，群体不良事件成为药品不良反应监测应急管理的重要内容。在药品不良反应监测工作原有基础上，修订后《管理办法》第一次明确了群体不良事件的定义，避免由于没有统一概念而导致全国监测方法和形式存在差异。修订后《管理办法》中，药品群体不良事件的定义是，“指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。”该定义并未对相对集中的时间、区域或者一定数量的人群予以定量的描述，仅强调时间、空间和人数的集中性，仅对事件的性质予以约束，做为国家层面药品不良反应监测工作来说，具有良好的外延性，但增加了基层单位操作上的困难，需要在本《细则》中予以定量要求，以便基层单位的分析评价和上报。另外，根据修订后《管理办法》，群体不良事件由药品监督管理部门和卫生性质部门共同启动调查，但两个管理部门信息获知的渠道没有明确，确认群体不良事件的责任主体没有明确，也为群体不良事件的日常监测和应急处理带来困难，需要在本《细则》中予以明确。

8、关于第十条药品生产企业药品不良反应监测领导小组备案的说明。

根据目前我国药品生产企业开展药品不良反应监测的实际情况，由于药品生产企业人员流动性大，企业的药品不良反应监测领导小组人员组成随意变动，导致药品不良反应监测工作缺乏延续性，为加强对企业药品不良反应监测工作的指导，本细则规定药品生产企业建立的药品不良反应监测领导小组需到省药品不良反应监测中心进行告知性备案，不涉及行政审批范畴，具体办事指南及流程由省药品不良反应监测中心制定，不纳入省局行政流程。另外，省物价局《广东省物价局关于药品差别定价的管理办法》第八条规定药品生产企业需提供经省级药品监管部门备案的《药品不良反应监测机构备案表》。

9、修订后《管理办法》第十三条对药品生产企业、药品经营企业、医疗机构的职责在实际执行当中操作性不强，本细则对药品生产企业、药品经营企业、医疗机构的职责进行了细化和规范，使之具可操作性。

10、制定第四十四条和四十五条的依据是《药物临床试验质量管理规范》、《药品生产质量管理规范》、《药品经营质量管理规范》中均有开展药品不良反应监测的相关规定和要求，因此集中在此细则明确。